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上一页 专家称人体免疫系统或是治疗癌症的“特种兵”(2) 查看下一页

2012年06月12日 17:53 来源:文汇报 参与互动(0)

  T细胞试验初显成效

  吉姆·阿利森是纪念斯隆-凯特琳癌症治疗中心的肿瘤免疫疗法研究项目主管,他从1978年开始在德州癌症中心担任研究员,并从此开始了自己的职业生涯。在那段时间里,他持有一种观点——T细胞能直接对抗癌症。

  T细胞是一种强力白细胞,其可以杀灭受到细菌感染的细胞,这种细胞被人体免疫系统视作外来入侵者。人体免疫系统会调用不同种类的白细胞来对抗疾病,中性白细胞和巨噬细胞这类白细胞可以吞噬和嚼碎细菌,T细胞则与之相反,以酶为武器从外部对细菌发动连续攻击。癌症会瓦解免疫系统,产生能引发T细胞迅速变得饥渴、死亡或主动忽视癌细胞的蛋白质。阿利森的研究专注于T细胞为何既无法识别已产生畸变的癌细胞,也不像攻击细菌一样去攻击这些癌细胞。

  阿利森的研究始于免疫系统是如何对抗疾病的,他使用实验鼠作为研究模型,并充分利用了一个决定性发现:T细胞需要接收两种信号才能有效攻击目标。阿利森说,第一种信号好比“点火开关”,第二种则类似“油门”。当攻击细菌时,T细胞能有效接收两种信号。然而面对癌细胞时,“T细胞无法收到信号发动攻击。”阿利森解释道。

  到底是什么阻碍了免疫应答?又如何才能有效地激活免疫系统来对抗癌细胞呢?

  1987年,法国研究人员发现了一种名为细胞毒性T淋巴细胞抗原的蛋白质,即CTLA-4,其突起于T细胞表面。“全球各大实验室为此展开了一场识别其功能的激烈竞赛。”阿利森回忆道。美国百时美施贵公司的一名科学家引用其实验室的研究结果,声称CTLA-4能增强T细胞和免疫系统的活性。而阿利森和一名免疫学家杰弗里·布鲁斯通则通过独立实验所取得的研究结果否定了这一论断。

  阿利森和布鲁斯通认为,CTLA-4实际上扮演着T细胞“刹车装置”的角色,阿利森还认为可能正是CTLA-4阻止了免疫系统攻击肿瘤。阿利森推测,那些设计用于激活免疫系统的疗法之所以失效,正是因为这些疗法实际上是激活了CTLA-4。他说:“我们必须释放免疫系统,以使其能攻击肿瘤细胞。”

  阿利森的博士后研究员将癌细胞注入实验鼠的皮下,然后又对其中一些实验鼠注入能封锁CTLA-4的抗体。数周后,带有抗体的实验鼠体内的癌细胞消失。1995年12月初,其中一名研究员将实验数据交给阿利森。实验室当时正准备开始圣诞节休假,但阿利森想要立刻重复实验,所有数据都由他亲自检测。他们把癌细胞注入一组新的实验鼠体内,并有一组不注入抗体的实验鼠作为对照组。一周后,阿利森检测了癌细胞数量。“癌细胞仍在增长,我开始感到失望。之后,在(注入抗体的)半数实验鼠体内,癌细胞仅仅只是看起来停止增长,而对照组实验鼠体内的癌细胞仍持续增长。再然后,前者体内的癌细胞开始减少,并最终消失。”阿利森补充道,“这直接证明了我们最初的假设,该疗法对各种癌症都行之有效。”

  接下来的两年里,在继续进行小鼠实验的同时,阿利森也接触了一些制药和生物科技公司,以寻求帮助研发用于患者的治疗方案,但他每次都失望而归。人们对免疫学和免疫疗法的成见很深。

  阿利森还了解到,百时美施贵公司已提交了一份认定CTLA-4可激发T细胞增长的专利申请。“如果该专利获批,你就再也别想将能封锁CTLA-4的抗体注入癌症患者体内了,因为这会让事情变得更糟。”阿利森说。他执着地企图说服业界大佬们百时美施贵是错的。最后,他说服了一家名为美达莱(Medarex)的小公司为其研究提供资金支持。

  艰难的人体试验

  在2001年首次开展的人体试验中,美达莱引入了恶性黑色素瘤患者,这是因为在使用干扰素和白细胞介素-2等基于人体免疫系统的疗法中,恶性黑色素瘤是廖廖几种偶尔产生应答的肿瘤之一。在初步研究中,患者接受了CTLA-4抗体注射,与之前的小鼠实验一样,患者体内的癌细胞在几周内持续增长,之后有少数肿瘤出现缩减。2004年,百时美施贵与美达莱建立合作伙伴关系,共同研发免疫治疗药物。而在随后的试验中,抗体注射12周后出现了负面影响——很多肿瘤变得更大,而且在一些患者体内还出现了新的病变。辉瑞制药也测试了一种CTLA-4抗体,得出结论是该抗体无效。人体试验被迫提前中断。

  然而在百时美施贵试验停止的数月后,参与试验的一些临床医生(包括纪念斯隆-凯特琳中心的杰达·沃尔克霍克和波士顿达纳法伯癌症研究所的斯蒂芬·霍迪发现,患者体内的肿瘤不是停止增长,就是出现缩减。沃尔克霍克和他的同事说服百时美施贵记录数年后的患者总存活率。(由于判断化疗药物有效率的已有指标是基于用药的第一个月,所以百时美施贵的试验被认为是失败了。)

  “这是一次大胆的尝试,”阿利森说,“因为这变成了一项长期研究。”2010年6月,研究结果被呈送给美国肿瘤临床学会的年度会议。尽管试验用药只让患者的寿命中位数延长了4个月,但有近四分之一参与试验的患者多活了两年时间,而这些患者之前被认为只能活7个月。“这是一种不同于任何你所知道的药,”阿利森说,“你不是在对付癌细胞,而是在治疗免疫系统。而且这是在恶性黑色素瘤晚期患者的随机试验中,绝无仅有的首例显现出生存益处的药物。”

  阿利森的研究成果让癌症专家为之震惊。2011年12月,《自然》杂志发表了一篇评论文章指出,CTLA-4抗体“为黑色素瘤患者——尤其是对那些只有极少存活机会的晚期患者——带来了真正的希望。更广泛的用途是,其通常能为癌症免疫疗法提供明晰的临床确诊。”

  “需谨慎使用‘治愈’一词,因为一些患者的体内仍有残余肿瘤,”阿利森说,“但这没有关系,因为他们体内的癌细胞没有继续增长。而在其他患者体内,肿瘤只是突然出现,然后消失。所以,这种药令肿瘤变成了一种慢性病,而非死亡判决书。”

【编辑:孔庆玲】
 
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