1962年2月20日，企业号参与了对当时正在进行美国首次地球轨道空间飞行任务的水星-宇宙神6号的追踪和测量。同年8月加入地中海的美国海军第六舰队，10月回到位于弗吉尼亚州诺福克海军基地的母港。　　

企业号航空母舰的第一次部署行动就参与到了处置古巴导弹危机的行动中。1962年10月企业号在肯尼迪总统的指令下协同独立号航母和埃塞克斯号航母作为美国海军第二舰队的一部分被紧急部署到佛罗里达州附近的海域，用以执行对古巴的海空封锁，以迫使苏联撤出当时部署在古巴并能威胁到美国的中程弹道导弹。